Moxetumomab Pasudotox

Phân loại:

Dược chất

Mô tả:

CD22 là một kháng nguyên tế bào B bị hạn chế dòng dõi, chỉ thể hiện ở bệnh bạch cầu lymphocytic B mãn tính, bệnh bạch cầu tế bào lông, bệnh bạch cầu lymphocytic cấp tính và u lympho Burkitt. Tiền thân của Moxetumab pasudotox (MxP), được đặt tên là BL22, lần đầu tiên được tạo ra dựa trên kháng thể RFB4 liên kết cụ thể với CD22. Kháng thể này đã được sử dụng để tạo ra một loại độc tố miễn dịch tái tổ hợp trong đó một phân đoạn Fv ổn định bằng liên kết disulfide được hợp nhất với _Pseudomonas_ exotoxin A (PE38) không có phần liên kết với tế bào. [A38864] MxP xuất hiện dưới dạng cải tiến tế bào. bởi sự đột biến của vùng Fv và phage kháng thể được hiển thị. Ngoài ra, dư lượng SSY trong chuỗi nặng cũng bị biến đổi thành THW. [A38864] Nó được Astra Zeneca và FDA phê duyệt vào ngày 13 tháng 9 năm 2018, sau khi được cấp trạng thái Fast Track, Đánh giá ưu tiên và chỉ định thuốc mồ côi. [L4568 ]

Dược động học:

MxP là một cytotoxin hướng CD22. Nó được tuyên bố là một loại độc tố miễn dịch được định nghĩa là nhóm các tác nhân kết hợp tính chọn lọc của kháng thể đối với mục tiêu và tiềm năng của độc tố để thực hiện chức năng chống ung thư dược lý. CD22 là một protein xuyên màng bị hạn chế tế bào lympho B với mật độ cao trong các tế bào HCL khi so sánh với các tế bào B bình thường. Sau khi liên kết với CD22, MxP được nội hóa và xử lý, cho phép giải phóng độc tố đã được sửa đổi. Độc tố này ức chế sự dịch mã protein gây ra trạng thái apoptotic của tế bào ung thư biểu hiện cao CD22. miền III của độc tố làm bất hoạt yếu tố kéo dài dịch mã eukaryote (eEF-2) bằng cách chuyển ADP (adenosine di-phosphate-ribose) từ NAD sang histidine đã sửa đổi ở vị trí 715 trong eEF-2. Hành động này tạo ra sự bất hoạt của eEF-2 dẫn đến ức chế tổng hợp protein và chết tế bào được lập trình. [A38881]

Dược lực học:

So với người tiền nhiệm của nó, MxP thậm chí còn hoạt động mạnh hơn 50 lần trên các dòng tế bào ung thư hạch và tế bào bạch cầu. Trong thử nghiệm lâm sàng giai đoạn I, MxP cho thấy không có độc tính giới hạn liều và tỷ lệ đáp ứng tổng thể là 79%. Từ bệnh nhân nhi mắc bệnh bạch cầu lymphoblastic cấp tính, đáp ứng hoàn toàn đã được quan sát thấy ở 12 cá nhân, đây là kết quả chưa từng thấy trước đây. [A38880] Trong một thử nghiệm lâm sàng nhãn mở, MxP cho thấy đáp ứng hoàn toàn, được định nghĩa là duy trì huyết học sự thuyên giảm, trong hơn 180 ngày ở 30% bệnh nhân và 75% bệnh nhân đạt được ít nhất một phần đáp ứng. [L4568] Do đó, thử nghiệm lâm sàng giai đoạn III đã đáp ứng điểm cuối chính của đáp ứng hoàn toàn bền vững. [L4572]